Farmacocinética de Plavix75 mg se absorben por vía oral una o varias veces al día y el clopidogrel se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas medias de clopidogrel del compuesto prototipo alcanzan su punto máximo aproximadamente 45 minutos después de la administración (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml después de una dosis oral única de 75 mg). Según la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel, se absorbe al menos el 50% del fármaco. Las pruebas de distribución in vitro muestran que el clopidogrel y su principal metabolito circulante (inactivo) se unen de manera reversible a las proteínas plasmáticas humanas (98 y 94, respectivamente) y están insaturados en un amplio rango de concentraciones. El clopidogrel se metaboliza principalmente en el hígado. El metabolismo del clopidogrel in vivo e in vitro se produce a través de dos vías metabólicas principales: una vía está mediada por esterasas y se metaboliza por hidrólisis a derivados ácidos inactivos (85 metabolitos circulantes), y la otra vía está mediada por la guía del citocromo P450. El clopidogrel se metaboliza primero al metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. Luego, el metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel se metaboliza para formar el metabolito activo, el derivado tiol de clopidogrel. In vitro, esta vía metabólica está mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. Los derivados de tiol reactivos clasificados in vitro se unen rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, inhibiendo así la agregación plaquetaria. La Cmax del metabolito activo después de una dosis de carga única de 300 mg de clopidogrel fue el doble que después de una dosis de mantenimiento de 75 mg durante 4 días. La Cmax ocurre aproximadamente de 30 a 60 minutos después de la dosis. Después de excluir el clopidogrel marcado con 14C, aproximadamente el 50% se excretó en la orina y el 46% en las heces en un plazo de 120 horas. Después de una dosis oral única de 75 mg de clopidogrel, la vida media del clopidogrel es de 6 horas y la vida media del metabolito activo es de aproximadamente 30 minutos. La vida media de eliminación del metabolito principal (inactivo) de la circulación es de 8 horas después de dosis únicas y repetidas. Farmacogenética CYP2C19 participa en la formación del metabolito activo y del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética y los efectos antiplaquetarios del metabolito activo de clopidogrel (este último medido mediante tasas de agregación plaquetaria in vitro) difieren de los del genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde a un patrón metabólico funcional completo, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 son de pérdida de función. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representaron el 85% de los alelos metabólicos crónicos en los blancos y el 99% en los asiáticos. Otros pacientes con metabolismo lento portan dos alelos de pérdida de función como se describió anteriormente. Las frecuencias informadas de genotipos del metabolizador lento CYP2C19 son aproximadamente 2 en blancos, 4 en negros y 14 en chinos. Existen métodos para detectar el genotipo CYP2C19 de un paciente. En un ensayo cruzado entre 40 sujetos sanos, * * * se crearon cuatro grupos de sujetos metabolizadores de CYP2C19 (metabolizador ultrarrápido, metabolizador rápido, metabolizador intermedio y metabolizador lento), con 10 sujetos incluidos en cada grupo, para evaluar las características farmacocinéticas. y función antiplaquetaria de cada grupo. El esquema de dosificación es el siguiente: primera dosis 300 mg, luego 70 mg. La primera dosis es de 600 mg, seguida de 150 mg/día; ambos regímenes se administran durante 5 días (estado de equilibrio). No hubo diferencias significativas en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de clopidogrel y la inhibición media de la agregación plaquetaria (IPA) entre sujetos con metabolizadores ultrarrápidos, rápidos e intermedios. La concentración plasmática de metabolizadores activos en los metabolizadores lentos es menor que en los metabolizadores rápidos 63-71. Tras la administración de 300 mg/75 mg, el efecto antiplaquetario de los metabolizadores lentos se debilitó, con un IPA medio (5μMADP) de 24 (24 h) y 37 (día 5), mientras que el de los metabolizadores rápidos fue de 39 (24 h) y 58 (día 5). , el metabolizador intermedio es 37 (24h). Los pacientes con metabolismo crónico que recibieron el régimen de dosis de 600 mg/150 mg tuvieron concentraciones plasmáticas más altas de metabolitos activos que el régimen de dosis de 300 mg/75 mg. Además, los sujetos que recibieron el régimen de dosis de 600 mg/150 mg tuvieron IPA de 32 (24 horas) y 61 (día 5), que fueron más altos que los de los metabolizadores lentos que recibieron el régimen de dosis de 300 mg/75 mg.
Las concentraciones plasmáticas y los valores de IPA de los metabolitos activos en sujetos metabolizadores crónicos que reciben 600 mg/150 mg pueden alcanzar los niveles de otros sujetos metabolizadores que reciben 300 mg/75 mg. Actualmente, faltan estudios de criterios de valoración clínicos que ayuden a determinar la dosis y los regímenes de dosificación adecuados en pacientes con metabolitos lentos. Un metanálisis de 6 ítems de 335 pacientes que recibieron tratamiento con clopidogrel en estado estacionario mostró resultados similares a los descritos anteriormente: los metabolizadores intermedios tuvieron una reducción del 28 % en la exposición de los metabolitos activos en comparación con los metabolizadores rápidos; los metabolizadores lentos disminuyeron al mismo tiempo; Con el tiempo, la inhibición de la agregación plaquetaria (5 μm de ADP) también disminuyó y la diferencia de distribución entre IPA y metabolizadores rápidos fue de 5,9 y 21,4. Aún faltan resultados de ensayos prospectivos, aleatorizados y controlados que evalúen el impacto del genotipo CYPC19 en los resultados clínicos en pacientes tratados con clopidogrel. Sin embargo, también existen algunos resultados de análisis retrospectivos para evaluar los cambios en los resultados clínicos después del tratamiento con clopidogrel en pacientes con diferentes genotipos: Cure (n=2721), Charm (n=2428), Clear-TIMI 28 (n=227), Triton -TIMI 38(n=1477). También hay algunos estudios de cohortes publicados. En TRITON-TIMI 38 y tres estudios de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), se observaron tasas más altas de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) o trombosis del stent que en pacientes con metabolizadores intermedios y lentos. En CHARISMA y un estudio de cohorte (Simon), solo los pacientes con metabolizadores lentos tuvieron tasas de eventos más altas que los pacientes con metabolizadores rápidos. En CURE, CLARITY, ACTIVE-A y el estudio de cohorte (Trenk), no se observó ningún aumento en los eventos cardiovasculares en pacientes con diferentes tipos de metabolismo de CYP2C19. El número de sujetos en estos análisis puede haber sido insuficiente para detectar diferencias en los criterios de valoración clínicos en pacientes con bradimetabolismo. Se desconoce la farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel en poblaciones especiales. Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5 a 15 ml/min), la administración repetida de 75 mg de clopidogrel una vez al día tiene un efecto inhibidor menor sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP (25) que en voluntarios sanos, pero el sangrado El tiempo es el mismo que cuando voluntarios sanos toman 75 mg de clopidogrel al día. Además, fue clínicamente bien tolerado por todos los pacientes. Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática grave, el efecto inhibidor del clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP después de la administración oral de 75 mg de clopidogrel al día durante 10 días fue similar al observado en sujetos sanos. El tiempo medio de hemorragia también fue similar entre los dos grupos. Raza: los genotipos del metabolizador lento e intermedio de CYP2C19 varían según la raza/etnia (consulte Genética y farmacología). Según la literatura existente, hay datos limitados disponibles en poblaciones asiáticas para evaluar la importancia clínica de los criterios de valoración clínicos basados en el genotipo CYP2C19.