20 preguntas clave que debes saber sobre BE
Las pruebas de bioequivalencia se refieren al uso de parámetros farmacocinéticos como indicadores y al uso de métodos de investigación de biodisponibilidad para comparar los efectos del mismo fármaco sobre el mismo fármaco en las mismas condiciones experimentales o ensayos en humanos en el grado y. Tasa de absorción de ingredientes activos en diferentes formas de dosificación.
La función de las pruebas de bioequivalencia puede ser ligeramente diferente en diferentes etapas del desarrollo del fármaco, pero fundamentalmente, el propósito de las pruebas de bioequivalencia es determinar la concentración sanguínea del fármaco, es decir, entre diferentes preparaciones del fármaco. fármaco Para comparar los efectos de diferentes preparados sobre la absorción del fármaco, podemos inferir la aceptabilidad de las diferencias en los efectos terapéuticos clínicos, es decir, la sustituibilidad entre diferentes preparados.
1. ¿Cuál es el ámbito de aplicación de la investigación en BE?
1) Cambiar la forma farmacéutica de los medicamentos que ya se encuentran en el mercado en China, pero no cambiar la vía de administración de los preparados orales u otros preparados relacionados (fármacos químicos).
2) Preparados (medicamentos químicos) con estándares nacionales de medicamentos.
3) Solicitud complementaria para cambio de prescripción o proceso de preparados farmacéuticos orales
4) Otros
2. ¿Cuál es el método de investigación de BE?
La investigación de BE en un sentido general se refiere a medir la concentración del fármaco en muestras biológicas (como plasma u orina) en diferentes puntos temporales para obtener la curva de concentración-tiempo del fármaco, logrando así la liberación y absorción del fármaco en el organismo. circulación sistémica. Después de obtener parámetros como el área bajo la curva (AUC), la concentración máxima (Cmax) y el tiempo máximo (Tmax) mediante cálculos apropiados, se determina la bioequivalencia de las dos preparaciones mediante comparación estadística.
3. Cómo medir la concentración de fármaco en muestras biológicas
Establecer un método de análisis cuantitativo fiable y reproducible de la concentración de fármaco en muestras biológicas es una de las claves de la investigación en bioequivalencia. Generalmente incluyen: especificidad, curva estándar y rango cuantitativo, límite inferior de cuantificación, precisión y exactitud, estabilidad de la muestra, recuperación de la extracción.
4. ¿Cómo diseñar un ensayo clínico de bioequivalencia?
Preparación general: diseño experimental aleatorizado, cruzado, monodosis y dos periodos.
Formulaciones de liberación controlada y liberación prolongada: diseños experimentales de dos ciclos, aleatorizados, cruzados, de dosis única y de dosis múltiples.
También se pueden realizar formulaciones de liberación múltiple al comparar dos o más formas de dosificación. Diseño experimental periódico.
Cuando la vida media del fármaco de prueba es demasiado larga, se puede realizar un diseño de ensayo paralelo.
5. ¿Qué es el diseño cruzado?
El diseño cruzado es actualmente el método más utilizado: los sujetos se dividen aleatoriamente en dos grupos y se procesan en un orden determinado. Un grupo de sujetos se preparó primero para la prueba y luego para la prueba de referencia; el otro grupo de sujetos se preparó primero para la referencia y luego para la prueba. Debe haber un intervalo suficientemente largo entre las dos secuencias, que es el periodo de limpieza.
6. ¿Por qué utilizar un diseño en cruz?
Cada sujeto recibió dos o más tratamientos consecutivos, equivalentes a un autocontrol. La influencia de los factores de preparación en la absorción del fármaco se puede distinguir de otros factores y se puede reducir la influencia de los diferentes períodos de prueba y las diferencias individuales en los resultados de las pruebas.
7. ¿Por qué deberíamos comparar la bioequivalencia cuando la concentración del fármaco en sangre alcanza el estado estacionario?
Observar si las características de liberación controlada o liberación sostenida del preparado son consistentes.
8. ¿Cuál es el número típico de sujetos?
Generalmente se calcula en base a la certeza estadística. El principio rector de la SFDA es de 18 a 24 casos. Para algunos medicamentos con mayor variabilidad, es posible que sea necesario aumentar el número de casos de manera adecuada.
9. ¿Qué pasa si el fármaco experimental es un profármaco?
En principio, los estudios de equivalencia se basan en el fármaco original. Cuando el fármaco original se metaboliza rápidamente, los parámetros farmacocinéticos varían mucho y es difícil determinar la concentración del fármaco en sangre o hay demasiados sujetos, se pueden realizar estudios de equivalencia basados en los principales metabolitos activos.
X. ¿Cómo determinar la dosis?
1) La dosis debe ser consistente con la dosis única clínica y no debe exceder la dosis única máxima clínicamente recomendada o la dosis segura comprobada.
2) La preparación de prueba y la preparación de control generalmente deben tomarse a la misma dosis.
3) Si se requieren dosis desiguales, se deben explicar los motivos y proporcionar las características farmacocinéticas lineales dentro del rango de dosis.
Los resultados se corrigen con la dosis para calcular la biodisponibilidad.
XI. ¿Cómo determinar el ciclo de limpieza?
La configuración del ciclo de limpieza tiene como objetivo eliminar la interferencia mutua entre las dos preparaciones y evitar que el procesamiento del ciclo anterior afecte el procesamiento del ciclo siguiente. El período de limpieza generalmente no debe ser inferior a 7 semividas de eliminación.
Doce. ¿Cómo diseñar puntos de muestreo?
1) El diseño de los puntos de muestreo debe considerar generalmente la fase de absorción, la fase de equilibrio (concentración pico) y la fase de eliminación, así como la confiabilidad de los resultados de detección y la racionalidad del cálculo de los parámetros farmacocinéticos.
2) Tomar una muestra de sangre en blanco antes de tomar el medicamento. Generalmente, se utilizan de 2 a 3 puntos para la etapa de absorción, se necesitan al menos 3 puntos cerca de la concentración máxima y de 3 a 5 puntos para la etapa de eliminación.
3) El muestreo debe continuar hasta que el prototipo del fármaco de prueba o su metabolito activo tenga 3-5 vidas medias, o hasta que la concentración del fármaco en sangre sea 1/10-1/20 de Cmax y AUC0. - t/AUC0-∞ normalmente debería ser mayor que 80.
Trece. ¿Cuáles son los criterios de selección de las materias?
Sujetos masculinos sanos, de 18 ~ 40 años. El índice de masa corporal (peso (kg)/altura (m)2) está dentro del rango normal (19 ~ 24). Se requiere un formulario de consentimiento informado antes de realizar la prueba.
14. Criterios de exclusión de sujetos (ejemplo):
1) Quienes presenten alguna enfermedad clínica importante mediante interrogatorio directo y examen físico.
2) Pacientes con antecedentes clínicos de reacciones alérgicas evidentes, especialmente alergias a medicamentos.
3) Quienes presenten alguna enfermedad clínica importante descubierta mediante examen físico completo y examen de laboratorio previo al estudio.
4) Personas que estén tomando o hayan tomado algún medicamento recetado o de venta libre (excepto paracetamol, dentro de los 3 gramos por día) dentro de las 3 semanas anteriores a tomar la primera dosis del fármaco del estudio.
5) Pacientes que hayan recibido algún fármaco experimental dentro de los 4 meses anteriores a la primera dosis de este estudio.
6) Quienes beben más de 28 unidades por semana (1 unidad = 285ml de cerveza o 25ml de licores o 1 copa de vino).
7) Personas que fuman más de 10 cigarrillos o la misma cantidad de cigarrillos al día.
Hay evidencias de que es drogadicto.
9) Quienes donen sangre un mes antes del estudio, o planeen donar sangre o componentes sanguíneos dentro del mes posterior al estudio.
10) El investigador cree que el sujeto puede no haber completado el estudio por cualquier motivo.
15. ¿Por qué elegir sujetos masculinos?
Elimina las diferencias de género y evita que te afecte la menstruación femenina y el embarazo.
16. Los métodos de análisis de modelos matemáticos no compartimentales se utilizan generalmente para estimar parámetros farmacocinéticos. ¿Por qué?
En los estudios de bioequivalencia, los principales parámetros farmacocinéticos Cmax y Tmax se expresan mediante valores medidos reales, y el AUC0→t se calcula mediante el método trapezoidal. Cuando se utilizan modelos compartimentales para estimar parámetros farmacocinéticos, los valores obtenidos por diferentes métodos o software pueden variar mucho.
17. ¿Qué software se utiliza habitualmente en BE?
1) Wennerin
2) DAS
3) Los investigadores pueden optar por utilizarlo según la situación específica, pero deben confirmar el software utilizado y verificar durante la investigación. El software utilizado se indica en el informe.
18. Criterios de valoración de equivalencia
Después de la transformación logarítmica, realice un análisis multivariado de varianza de los principales parámetros farmacocinéticos y luego utilice la prueba T unilateral de dos vías y calcule la 90 intervalos de confianza Los métodos de análisis estadístico se utilizan para evaluar y juzgar la bioequivalencia entre fármacos.
¿Acerca del análisis de varianza
? La prueba de varianza es una prueba de significancia, la hipótesis nula es que no hay diferencia entre los dos fármacos y el método de prueba es sí o no.
? En P lt0.05, la diferencia entre los dos es estadísticamente significativa, pero no necesariamente igual;
? Con P gt0,05, la diferencia entre los dos fármacos no es estadísticamente significativa, pero no pueden considerarse iguales o similares.
¿Sobre las pruebas de equivalencia
? La prueba T unilateral de dos vías y el método del intervalo de confianza (1~2α) son actualmente los únicos estándares para las pruebas de bioequivalencia.
? La SFDA estipula que el AUC0→t de la preparación de prueba después de la transformación logarítmica generalmente está en el rango de 80 a 125 de la preparación de control, y la Cmax de la preparación de prueba está en el rango de 70 a 143 de la preparación de control, por lo que la Se considera que dos fármacos son bioequivalentes.
? Si es necesario, Tmax debe probarse mediante métodos no paramétricos. Si no hay diferencia, la preparación de prueba se considera bioequivalente a la preparación de referencia.
Comparación de estándares de juicio de equivalencia en varios países
Países/regiones
Estándar AUC (límite de confianza de 90)
Estándar Cmax (90 límite de confianza )
China
80~125
80~125
Canadá
80~125< /p >
Ninguno (estimación puntual)
EMEA
80~125
75~133
Japón
80~125
Algunos medicamentos tienen un rango más amplio.
OMS
80~125
El rango aceptable de Cmax puede ser más amplio que el AUC.
Estados Unidos de América
80~125
80~125
Sudáfrica
80~125
75~133
19. ¿Qué piensas cuando Tmax no es equivalente, Cmax es equivalente y AUC es equivalente, o Cmax no es equivalente, pero AUC es equivalente?
En la actualidad, el papel del AUC en la medición del grado de absorción del fármaco es relativamente seguro, mientras que Cmax y Tmax dependen de la disposición del tiempo de muestreo, por lo que usarlos para medir la tasa de absorción a veces no es lo suficientemente preciso y No es adecuado para experimentos de fenómenos de múltiples picos con gran preparación y diferencias individuales. Por lo tanto, en la evaluación, si hay algunos casos especiales de no equivalencia, se deben analizar en detalle cuestiones específicas.
20. Informe del ensayo clínico del estudio
El informe clínico del estudio de bioequivalencia deberá incluir al menos los siguientes contenidos
(1) Finalidad del experimento ;
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(2) Los datos investigados mediante el método de análisis de muestras biológicas proporcionan los mapas necesarios;
(3) Diseño experimental y métodos de operación, incluida toda la información del tema. , número de muestra, preparación de referencia, dosis, método de medicación y programa de muestreo;
(4) Concentración del fármaco, parámetros farmacocinéticos y curva de tiempo del fármaco de los sujetos en cada momento;
(5 ) Utilizar métodos de análisis estadístico y procesos y resultados estadísticos detallados;
(6) Resultados de observación de reacciones adversas clínicas después de tomar el medicamento, registros y motivos de retirada y abandono de los sujetos;
(7) Análisis y discusión de resultados de biodisponibilidad o bioequivalencia;
(8) Referencias.
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