Antecedentes de la producción de insulina por E. coli
Para solucionar los problemas de producción a gran escala y de impurezas, colaboraron con Eli Lilly and Company para aislar suficiente insulina del páncreas de animales obtenidos de mataderos para proporcionársela a pacientes diabéticos de todo el mundo. En menos de dos años, la insulina se estaba utilizando en hospitales de todo el mundo con un éxito sin precedentes. En octubre de 1923, el Instituto Karolinska sueco decidió conceder el Premio Nobel de Fisiología y Medicina a Banting y MacLeod. Cuando Banting se enteró de la decisión, inmediatamente anunció que compartiría el premio con Best; más tarde, MacLeod anunció que compartiría el premio con James Collip (1892-1965), otro bioquímico involucrado en la investigación.
A lo largo de los años, cualquiera que haya estudiado fisiología o endocrinología probablemente haya oído o leído que la insulina fue descubierta por Banting y Best, y a los que sepan aunque sea un poquito se les dirá que Banting fue la razón por la que triunfó. fue que mientras leía un diario se le ocurrió una idea: ligar el conducto pancreático del perro para atrofiar las glándulas exocrinas que secretan jugos digestivos, luego extirpar el páncreas y extraer el jugo pancreático, para que las sustancias activas (es decir, el jugo pancreático) no sean necesario. . El principio activo (es decir, la insulina) se descompone mediante enzimas digestivas. Otros dicen que MacLeod no encontró mérito ni culpa en el descubrimiento de la insulina, sino que simplemente aprovechó una ganga disponible. En cuanto a quién es Collip y qué contribuciones ha hecho, probablemente nadie fuera de la comunidad de endocrinología lo sepa.
Por diversas razones, este caso de la historia de la ciencia ha sido deliberadamente ocultado durante más de medio siglo. Hasta 1982, Michael Bliss, profesor de historia de la Universidad de Toronto, basándose en muchos documentos históricos (incluidas las notas experimentales originales de Banting, documentos desclasificados del Comité del Premio Nobel, etc.) y testigos (en su mayoría de entre 70 y 80 años) Una entrevista con un anciano) fue escrito en el libro "The Discovery of Insulin" (Universidad de Toronto, 1982). The Discovery of Insulin, 1982, University of Chicago Press), que restablece a grandes rasgos la verdad de los acontecimientos ocurridos entre 1921 y 1923. Aquí se confirma una vez más el dicho "la vida real es mejor que la creación del novelista".
Desde diciembre de 1921, cuando Banting informó formalmente por primera vez los resultados preliminares de su investigación en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Fisiología, hasta menos de dos años después, ganó el Premio Nobel, lo que tampoco tiene precedentes. incomparable; sin mencionar que cuando ganó el premio, los ensayos clínicos formales de insulina solo duraron un año, lo que dificultó la evaluación de su eficacia a largo plazo. Sin embargo, cosas que hoy parecen imposibles suceden, principalmente debido a la gravedad de la diabetes.
La diabetes es una enfermedad humana de larga data. El problema es que el cuerpo humano no puede utilizar la fuente de energía más importante: la glucosa, por lo que una gran cantidad de glucosa se acumula en la sangre, lo que provoca enfermedades vasculares y crecimiento. de bacterias; al mismo tiempo, la pérdida excesiva de glucosa en la orina eliminará una gran cantidad de agua, lo que hará que el paciente tenga hambre y sed. Incluso si continúa comiendo y bebiendo, el paciente seguirá perdiendo peso (las proteínas y las grasas se descomponen para producir más glucosa) y aumentar la dieta sólo empeorará la situación, razón por la cual la medicina china llama a esta enfermedad "Xiao Ke". " enfermedad". En caso de "inanición" prolongada, los tejidos humanos comienzan a utilizar cuerpos cetónicos; las grandes cantidades de cuerpos cetónicos producidos por grasas y aminoácidos son ácidos y pueden causar acidosis en los pacientes.
Antes del descubrimiento de la insulina, el método habitual para controlar la diabetes era el ayuno.
Bajo un estricto control dietético de menos de 1.000 calorías al día y casi nada de carbohidratos, los pacientes diabéticos que ya estaban delgados adelgazaron aún más, como fantasmas hambrientos. Estas personas pueden pesar tan solo 20 kilogramos y permanecer en cama todo el día sin siquiera tener fuerzas para levantar la cabeza. Incluso si no muere de acidosis y coma, tarde o temprano morirá de hambre.
En tales circunstancias, "roer a los viejos" se ha convertido en sinónimo de "roer a los viejos". El "gna" en "gnalaozu" es el "gna" en "gnalao".
En el mundo industrializado de la década de 1920, la incidencia de diabetes oscilaba entre el 0,5% y el 2% (lamentablemente, esta cifra aumentó tras el descubrimiento de la insulina), incluidos algunos Personajes importantes y sus familias, como el hija del secretario de Estado de Estados Unidos, hijo del vicepresidente de Kodak, y de George Minor (1885-1951), médico de Harvard que ganó el Premio Nobel en 1934 por descubrir un tratamiento para la anemia perniciosa. George Minot (1885-1950), médico de Harvard, ganó el Premio Nobel en 1934 por el descubrimiento de una cura para la anemia perniciosa.
¿Quién descubrió la insulina? ¿Está equivocada la sabiduría convencional? Tenemos que empezar con Banting.
En 1917, Banting se graduó en la Facultad de Medicina de la Universidad de Toronto. Después del estallido de la Primera Guerra Mundial, Banting no asistió a ninguna clase en su último año, tomó solo cinco páginas de notas durante el año (más tarde admitió que su educación médica estaba incompleta) y se alistó en el ejército para convertirse en oficial médico. y vaya a La primera línea francesa participó en la Batalla de Cambrai (la Batalla de Cambrai fue el primer uso exitoso de tanques en el campo de batalla) y fue dado de baja con honores debido a sus heridas. Al no poder encontrar trabajo en un hospital importante, Banting se vio obligado a ejercer la medicina en Londres, una pequeña ciudad a 180 kilómetros de Toronto.
Debido a la lentitud del negocio, Banting encontró un trabajo a tiempo parcial en la facultad de medicina local de la Universidad de Western Ontario. En octubre de 1920, leyó un informe de patología que describía a un paciente cuyo conducto pancreático había sido bloqueado por cálculos y cuyas glándulas exocrinas, que secretan enzimas digestivas, se habían atrofiado pero las células de los islotes habían sobrevivido. Por lo tanto, Banting creía que podía ligar quirúrgicamente el conducto pancreático del perro para simular la obstrucción por cálculos; después de que la glándula digestiva se atrofiara, podría aislar una sustancia hipoglucemiante desconocida en los islotes pancreáticos.
Desde que Oscar Minkowski descubrió la conexión entre el páncreas y la diabetes en 1889, la gente ha intentado muchas veces aislar las misteriosas sustancias endocrinas en el páncreas. También hay informes de que los extractos pancreáticos tienen efectos hipoglucemiantes. El efecto no es ideal o los efectos secundarios son demasiado grandes y sus compañeros no lo reconocen. En el verano de 1921, los resultados del arduo trabajo de Banting y Best no superaron a los de sus predecesores; si no fuera por la ayuda de MacLeod y Collip, es posible que no pudieran saborear los frutos de la victoria.
A lo largo de su vida, Banting creyó que sus brillantes ideas eran la fuente de su éxito y, a través de su publicidad e informes de segunda mano, la historia se difundió. Pero, de hecho, ligar el conducto pancreático es completamente innecesario. Las enzimas digestivas secretadas por el páncreas están inactivas antes de ingresar al tracto digestivo y no descomponen la insulina. Además, triturar el páncreas a bajas temperaturas y extraerlo con alcohol elimina el efecto de las enzimas digestivas (esto no es una ocurrencia tardía, lo ha sido; señalado en el pasado). La paradoja, entonces, es que el éxito de Banting se debió a su ignorancia en materia de investigación.
MacLeod es un escocés con amplia experiencia investigadora en Reino Unido, Alemania y Estados Unidos. En aquel momento era presidente de la Sociedad Americana de Fisiología, especializada en la fisiología del metabolismo de los carbohidratos. MacLeod era un investigador competente, familiarizado con la literatura médica y más hábil en integrar el conocimiento fisiológico existente, y también fue un autor prolífico. Cuando Banting, que no tenía experiencia en investigación, le presentó una idea a medias, su reacción instintiva fue preguntarle a Banting cómo esta persona desconocida podía tener éxito cuando tantos otros lo habían intentado y fracasado. Tal vez pensó que la idea de Banting no se había hecho antes, así que bien podría intentarlo; tal vez pensó que Banting era al menos cirujano, por lo que operar a perros podría no ser un problema, además, MacLeod volvería a hacerlo; su ciudad natal en Escocia durante el verano. Estás de vacaciones, por lo que es una buena idea que otra persona haga el trabajo en el laboratorio. Así que aceptó probar con Banting y le pidió ayuda a Best; se hizo historia.
A mediados de mayo de 1921, Banting realizó su primera pancreatectomía en un perro; probablemente nunca antes había realizado una operación similar, por lo que MacLeod estaba disponible para ayudar.
MacLeod abandonó Toronto a mediados de junio y los rumores de que no participó en absoluto en el experimento son incorrectos. Debido a problemas técnicos, al calor y a las malas condiciones de las salas de animales, la tasa de mortalidad fue elevada: 14 de 19 animales murieron (aún no había antibióticos disponibles). De los cinco perros que sobrevivieron a la ligadura del conducto pancreático, sólo dos desarrollaron atrofia pancreática y los restantes resultaron ineficaces debido a una mala ligadura, sin embargo, fueron extraídos e inyectados con el fármaco, y se observó una disminución del azúcar en sangre;
Desde una perspectiva puramente de investigación, el trabajo de Banting y Best fue tosco; sus dos primeros artículos contenían muchos errores. Si MacLeod no hubiera añadido muchos parámetros fisiológicos basándose en los resultados experimentales e invitado al bioquímico Collip a unirse a la investigación y mejorar los métodos de extracción y purificación, los resultados originales de Banting y Best no serían creíbles. Como dice el refrán: "El éxito tiene muchos padres, el fracaso es sólo un huérfano". El descubridor de la insulina fue una figura controvertida desde el principio y también unió a muchos investigadores olvidados. A lo largo de su vida, Banting creyó que Macleod les había robado a él y a Best su trabajo y habló mal de ellos. En 1928, Macleod finalmente abandonó Toronto y regresó a su ciudad natal para enseñar en la Universidad de Aberdeen. Murió siete años después, a la edad de 59 años.
Dado que Banting fue el primer canadiense en ganar el Premio Nobel, recibió un trato preferencial inusual por parte del gobierno canadiense. No solo recibió un puesto permanente como profesor de investigación en la Universidad de Toronto, sino que también. estableció una organización basada en él y el instituto que lleva el nombre de Best. Los logros de Banting en la investigación científica fueron limitados, pero su personalidad y su vida estuvieron llenas de dramatismo. Durante la Segunda Guerra Mundial, Banting ocupó la Cátedra de Investigación Médica de Guerra y tenía su base en Inglaterra. Murió en un accidente aéreo cuando regresaba a Inglaterra en 1941, con sólo 50 años. El autor de "El descubrimiento de la insulina" escribió una biografía separada de Banting (Banting: A Biography, 1984), que proporciona más información sobre la vida de Banting.
**** Aunque los otros dos codescubridores de la insulina, Best y Collip, no fueron reconocidos por el Premio Nobel, sus logros fueron mayores y vivieron hasta una edad avanzada. Parece que el dicho "El Premio Nobel es la tumba de los investigadores" no es descabellado.
Según la creencia popular, Best, que ayudó a Banting con sus experimentos, era un estudiante de medicina, lo cual es incorrecto. Best acababa de graduarse con una licenciatura en fisiología de la Universidad de Toronto y había sido aceptado en la escuela de posgrado. Recibió su maestría en 1922 y luego ingresó a la escuela de medicina, graduándose con honores de primera clase en 1925.
Con el título de "codescubridor de la insulina", Best aceptó el nombramiento del célebre fisiólogo británico Henry Dale (1975-1968, premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1936). de Dell, fue al laboratorio de Dell para recibir una formación integral en investigación y obtuvo su doctorado. Cuando MacLeod dejó la Universidad de Toronto en 1928, Best lo sucedió naturalmente como el fisiólogo más joven y prometedor de la época. Best estuvo a la altura de las expectativas y realizó importantes contribuciones al desarrollo de la insulina y los anticoagulantes. Su libro de texto de fisiología, Best and Taylor's Fundamentals of Medical Practical Physiology, también se publica constantemente en nuevas ediciones (13.ª edición en 1999, editada por diferentes autores), por lo que todavía resulta familiar para las nuevas generaciones de fisiólogos.
La última persona en sumarse al trabajo fue Collip, profesor del Departamento de Bioquímica de la Universidad de Alberta en Canadá, que se encontraba de un año sabático en la Universidad de Toronto. Tenía un gran interés en el incipiente campo de la endocrinología y siguió de cerca el trabajo de Banting y Best sobre la extracción pancreática. Cuando Banting encontró un obstáculo en la purificación de la insulina, invitó a Collip a unirse y ayudar. Aunque más tarde Collip afirmó cortésmente que lo que estaba haciendo era lo que haría cualquier bioquímico, cualquiera que comprenda la complejidad de la química de las proteínas y la escasez de métodos disponibles hace ochenta años puede apreciar la dificultad de su trabajo. Posteriormente, Collip hizo importantes contribuciones al aislamiento de muchas hormonas endocrinas. También se desempeñó con distinción como Presidente del Departamento de Bioquímica de la Universidad McGill y como Decano de la Facultad de Medicina de la Universidad de Western Ontario.
Aunque el descubrimiento de la insulina ha salvado la vida de millones de pacientes diabéticos, solo trata los síntomas, no la causa raíz. Los pacientes que carecen de insulina tienen que depender de inyecciones de insulina durante toda su vida para controlar el azúcar en sangre. y evitar complicaciones.
Lo que es aún más problemático es que hay más de un tipo de diabetes, y hay más pacientes con diabetes de inicio en la edad adulta (tipo 2). El cuerpo no carece de insulina, sino que se debe a la obesidad excesiva, la falta de ejercicio y la falta de insulina. y comer en exceso, lo que hace que los tejidos del cuerpo respondan a la insulina. La enfermedad ocurre cuando la capacidad de reacción del paciente disminuye y el exceso de energía no se puede utilizar de manera efectiva. Especialmente las personas de mediana edad de hoy en día, la mayoría de ellas eran delgadas cuando eran jóvenes y tenían una cantidad limitada de células grasas en el cuerpo (la cantidad de células grasas ya no aumenta después de la edad adulta), pero en los últimos años han comido demasiado bien. haciendo que cada célula grasa esté llena y no pueda absorber más energía y, por lo tanto, sea propensa a los síntomas de la diabetes. Para un número tan grande de pacientes, la suplementación con insulina tiene poco efecto. El ejercicio, la pérdida de peso y prestar atención a la dieta son las mejores soluciones.
Aunque el descubrimiento de la insulina tiene una historia de 80 años, la insulina es una de las hormonas más difíciles de entender. Sus funciones son diversas y sus mecanismos complejos, y aún no se ha entendido del todo. La insulina aislada por Banting y otros era sólo un producto bruto, y la purificación real y la determinación estructural no fueron completadas hasta 1955 por Frederick Sanger (1918-) en el Reino Unido. Sanger también recibió el Premio Nobel de Química en 1958;
Otra persona que ganó indirectamente el Premio Nobel por sus investigaciones sobre la insulina fue Rosalyn Yalow (1921- ), que ganó el Premio de Fisiología y Medicina en 1977. Yallo y su colega Solomon Berson (1918-1972) descubrieron que la sangre de pacientes diabéticos que recibían inyecciones de insulina a largo plazo contenía un cierto tipo de globulina que se unía a la insulina. Dado que la insulina misma está presente en el cuerpo humano, la producción de anticuerpos contra la insulina era inconcebible, y el primer artículo (1955) que informaba de este hallazgo fue rechazado por el Journal of Clinical Investigation. Yaro guardó la carta de rechazo de ese año y 22 años después, cuando ganó el premio, la sacó y la publicó en la revista Science. Hay dos lecciones que aprender de la historia de Yalow: primero, para ganar el Premio Nobel, hay que vivir más, algo que Berson se perdió, y segundo, no ofender a las mujeres.
El problema descrito anteriormente es que la insulina inyectada a los pacientes en ese momento procedía del páncreas de los animales del matadero. Aunque la insulina animal también es eficaz en humanos, todavía existen algunas diferencias en su composición de aminoácidos; las células inmunes producen anticuerpos especiales en respuesta a esta diferencia. Este problema ya no existe con la insulina humana genéticamente modificada. Aprovechando esta reacción antígeno-anticuerpo específica y utilizando elementos radiactivos como trazadores, Yarrow y Belson desarrollaron un "radioinmunoensayo" que puede medir trazas de hormonas en la sangre y cualquier anticuerpo que las produzca que cambió por completo el rostro de la endocrinología. .
Por lo tanto, la historia suele ser más matizada y repetitiva de lo que la gente piensa, como ilustra la historia de la insulina.
Como resultado, la historia de la insulina es una de las más oscuras y recurrentes de la historia.